外交
托马斯·杰斐逊在任期间，处理对外关系时，依照"一切以国家利益为重"的原则。
对外扩张
七年战争(1756年-1763年)中，法国败北，丧失了对加拿大和路易斯安那地区的控制权，西班牙接管了路易斯安那，但是法国无时无刻不想重返北美。美国独立以后，急需向西部扩张，因此不断向该地区渗透，对此西班牙人感到十分恐慌。西班牙无力抵制美国的渗透，因而有意把路易斯安那地区再还给法国，以此作为遏制美国渗透的屏障。1801年，双方签订了一个秘密条约，达成协议，法国接管路易斯安那地区，同时保障西班牙在该地区的某些权利。这对于美国来说是一个严重的威胁，因为法国政策强硬，如果法国占领了整个密西西比河流域，美国将失去一个南北交通的大动脉。杰斐逊立刻和国务卿詹姆斯·麦迪逊对这个问题进行研究，指令美国驻法公使罗伯特·利文斯顿和美国驻西班牙公使查尔斯·平克尼弄清楚这个秘密条约的具体条款，并声称"谁占领新奥尔良，谁就是美国的敌人"。
1802年7月14日，西班牙国王命令新奥尔良总督取消美国的存栈权(在奥尔良港口存放货物的权利)，阻塞了美国沿密西西比河南下运送货物的渠道。杰斐逊认为这是法国挑唆的结果，于是在密西西比河流域集结军队，做出随时准备进击新奥尔良的样子。但是，面对强大的法国，杰斐逊并不想真正开战，他不过是以战争对法国进行恫吓和要挟，试图将法国的势力排斥在路易斯安那之外。在集结军队的同时，杰斐逊派谴门罗和利文斯顿前去巴黎商谈以购买的方式取得新奥尔良和佛罗里达。鉴于当时的国际局势，法国也急于解决路易斯安那问题。双方商谈的结果是，美国只用了1500万美元就买到了整个路易斯安那，和平解决了路易斯安那危机。路易斯安那购买成为杰斐逊总统任期内最大成就之一。
海上贸易自由
杰斐逊就任总统之时，正是拿破仑战争的战火席卷欧洲大陆之际。英国利用其海军优势，对法国及其殖民地进行了严密的海上封锁，同时强征水手进入英国海军服役，许多美国水手也成了被强征的对象。 到杰斐逊执政后期，这种局势愈演愈烈。1807年6月22日，英国的"豹"号军舰炮击美国的"切萨皮克"号军舰，美国海员死伤多名，消息传到国内，国内反英情绪急剧膨胀，从平民百姓到国家上层人物，都认为有必要通过一场战争来解决争端，但杰斐逊却主张尽可能用和平手段解决争端。到10月底，形势有所缓和，英国的海军作战部队退出汉普顿港海域，商业部也报告，自切萨皮克号事件以来英国抢劫商船的行为有所收敛，国内民众的情绪稳定下来，这时杰斐逊派美国代表与英国交涉。不久从英国传来消息，英国只同意为伤害"切萨皮克"号道歉赔款，而对杰斐逊提出的终止骚扰美国贸易和停止强征美国人服役的要求置之不理，美国政府把强征服役问题同"切萨皮克"号事件联系在一起解决的企图失败了。杰斐逊仍然没有选择战争，他采取了禁运的措施。在欧洲的战争中，法国从大陆上封锁英国，英国从海上封锁法国，美国商船成为双方抢劫的牺牲品。为使美国商船免遭抢劫，1807年底、1808年初杰斐逊签署了两个禁运法，禁止一切美国船只离开国境。禁运政策给美国的对外贸易带来了严重损失，并引发了连锁反应，使国内制造业陷于萧条。杰斐逊之所以采取这样的措施，是因为不想同英国开战，对于英法这样的强国，杰斐逊总是采取低调的自我防御。
主要影响：
发明创造
旋转门、升降梯
托马斯·杰斐逊是一个兴趣广泛，极喜欢自己想出一些新鲜玩艺儿的人。他家客厅的双开大门，两扇门会同步转动开闭，是他自己在地板下安装了连动两个门轴的装置。地下室厨房里做好的饭菜，通过升降梯送到楼上餐厅，这个装置在现代的饭店里司空见惯，却是杰斐逊第一个搞出来的。
日历钟
托马斯·杰斐逊改造了自己家墙上的钟，装上了一个垂直移动的指针，用来指示星期几，可以说是世界上第一个日历钟。
复写装置
托马斯·杰斐逊一辈子写下大量书信文稿，那个时候还没有发明复写纸，他设计了一个特殊的复写装置，能够一次得到两份一模一样的书写稿，所以他写的信，自己都有一份底稿。
手提式写字台
因为经常出门，托马斯·杰斐逊发明了一个手提式的写字台，提在手里是个手提箱，放下盖板就是一个写字台，翻开就是他自己喜欢的纸，小抽屉里有墨水瓶，鹅毛笔，还有削鹅毛笔的小刀。侧面的抽屉里有他日常用的小用品，还有政治家必用的封蜡和封印。总之，箱子虽小，但一个绅士在书房里需要的东西却样样俱全，不管到了什么地方，他都有自己需要的东西了。
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