唐高宗显庆二年（657年）十一月，唐军平定西突厥，安西都护府治所迁回高昌故地。显庆三年五月（658年），安西都护府又迁到龟兹（今库车），安西都护府升格为大都护府。唐高宗改变太宗时只重军事而轻行政管理的做法，在突厥故地分设蒙池都护府和崑陵都护府，并将其附属小国分别设置羁縻州府，西境直抵波斯，都隶属于安西大都护府，使这一带都置于唐朝的直接统治之下。
显庆五年（660年），位于葱岭以西的西突厥都曼部降唐，朝廷派人去该部巡查。唐高宗龙朔元年（661年），又派遣吐火罗道置州县使王名巡视葱岭以西，在于阗以西、波斯以东十六国，设置十六都督府，统辖八十个州，一百一十个县，一百二十六个军府，并在吐火罗立碑记述此事。在此时，安西大都护府的管辖地包括安西四镇、蒙池、崑陵都护府（西突厥故地）、昭武九姓、吐火罗乃至波斯都督府，大体相当于今日新疆与中亚五国、阿富汗的总和。
龙朔二年（662年）之后，吐蕃和唐朝反复争夺安西四镇，此处多处易手，直到唐德宗贞元六年（790年），安西四镇相继完全陷落。
武则天长安二年（702年），北庭都护府设立，管辖原安西大都护府所辖天山北路、热海以东的西突厥故地，安西大都护府只管辖天山南路、葱岭以东的地区，以抵吐蕃对丝绸之路的北侵的战略目的。
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