秦军大败，秦王震怒，悔不当初，亲赴频阳，请老将王翦出山灭楚，并按其要求举国之力，征调六十万归其指挥。
秦王政二十三年，王翦和蒙武率领六十万秦军再度伐楚国。
楚国征调全国兵力，命项燕率领在平舆与秦军决战。秦王亲至郢陈督战。
王翦采取了坚壁自守、避免决战、养精蓄锐、伺机出击的作战方针。楚军多次挑战，终不肯出。
王翦与士兵共同生活，并关心其饮食、起居，注意其劳逸结合，同时开展投石和跳远运动，以提高士兵的体力及战斗技能。
持续数月之久，楚军求战不得，日久斗志松懈，项燕只好率军东撤。
王翦抓住战机，挑选精兵在前，实施追击，在蕲南大败楚军，项燕自刎。秦军乘势攻取了楚国的许多城邑。
项燕自刎前，曾高呼：“天亡楚国！非战之罪！”留下“楚虽三户，亡秦必楚”的诅咒后，自刎赴国难。
秦王政二十四年，王翦、蒙武率领秦军继续向楚国纵深进攻，一举攻破楚都寿春，俘楚王负刍，楚亡。
王翦继续进军江南，占领越国土地。秦在楚地设立楚郡，不久，又分为九江郡、长河郡和会稽郡。
秦王政二十四年灭魏、楚之后，秦王派王贲率军进攻辽东，俘燕王喜，燕亡。
秦在燕地设渔阳郡、右北平郡、辽西郡及辽东郡等。
灭亡燕国后，王贲回兵攻代，虏代王嘉，代亡。
至此六国仅剩齐国独存，秦距一统，仅差一步之遥。
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