明熹宗即位之初，就封乳母客氏为奉圣夫人，颇为优容。东林党人担心客氏干政，建议按例赶客氏出宫。客氏与魏忠贤狼狈为奸，反击东林党人，一时之间，擅权弄政，厂卫横行。魏忠贤原名李进忠，因为好赌成性，输了钱，愤然自宫。万历年间选入宫中。他虽然目不识丁，却善于谄媚。不但攀附上宦官魏朝，还通过魏朝，拜入大太监王安的门下。王安因为拥立天启帝有功，一时间在宫中权柄极大。同时，魏忠贤结交客氏，二人对食。客氏喜爱魏忠贤，于是厌倦旧相好魏朝。魏忠贤趁机打败魏朝，进而阴谋害死王安，成为宫中权力最大的太监。同时，朱由校即位后，令东林党人主掌内阁、都察院及六部，东林党势力较大，众正盈朝。杨涟、左光斗、赵南星、高攀龙、孙承宗、袁可立等许多正直之士在朝中担任重要职务，方从哲等奸臣已逐渐被排挤出去，吏制稍显清明。在东林党人的辅佐下，朱由校迅速提拔袁崇焕。
天启元年（1621年）三月，努尔哈赤率军攻陷了沈阳，明总兵尤世功、贺世贤都战死。总兵官陈策、童仲揆、戚金、张名世前去援助辽东战事，和后金军在浑河大战，但全军覆没。之后，努尔哈赤攻取了明朝辽东重镇辽阳，经略袁应泰自杀。努尔哈赤攻取辽阳之后，明熹宗再次启用熊廷弼，任兵部尚书兼右副都御史，经略辽东。八月，升任参将毛文龙为副总兵，命他排派兵守镇江。
天启二年（1622年）正月，后金军攻取西平堡，明副将罗一贵战死。镇武营总兵官刘渠、祁秉忠在平阳桥与后金军大战但是最后战死。王化贞与熊廷弼撤入关内。四月，“上谓弹压登莱非公不可”以袁可立为右佥都御史巡抚登莱赞理军务。八月，熹宗封皇五弟朱由检为信王。同时朱由校还下诏为张居正平反，录方孝孺遗嗣，优恤元勋，给予祭葬及谥号。
天启三年（1623年），魏忠贤执掌东厂，用阉党的势力制衡风头正盛的东林党。魏忠贤借机多次矫诏擅权，排挤东林党人，东厂番子横行不法，奸佞当道。
天启四年（1624年）六月，左副都御史杨涟弹劾魏忠贤二十四条大罪，各大臣也有跟多议论魏忠贤罪行的，朱由校都不听从。十月，朝廷削去吏部侍郎陈于廷、副都御史杨涟、佥都御史左光斗的官职。魏忠贤作威作福，外廷成了他的一言堂，个个叫他“九千岁”，各地为他立生祠。客氏则在后宫作难，养了好些个颇有姿色的宫女，进献给皇帝，反而是有了身孕的妃子，都被她设计谋害，甚至连皇后都被她堕胎。史书说她要效法吕不韦，做那个奇货可居的夺权之事。[1]在以魏忠贤为首的阉党时期，他们不仅残酷地排除异己，还加深了对地主阶级的盘剥，使得民不聊生，政治极度黑暗。杨涟、左光斗、魏大中等东林六君子先后枉死。
天启五年（1625年）正月，后金军攻取了旅顺。三月，汪文言被审判定罪之后入狱，杨涟、左光斗、袁化中、魏大中、周朝瑞、顾大章等大臣被捕入狱，尚书赵南星等被夺官罢职。不久，杨涟等人相继死于狱中。五月，给事中杨所修上书请求将“梃击案”、“红丸案”、“移宫案”三案编修成书，朱由校同意此事。
不久，阉党追论万历时期辛亥年、丁巳年、癸亥年的三次京察，导致尚书李三才、顾宪成等被罢官。八月，朝廷下令捣毁各地的东林党讲学书院。兵败辽东的熊廷弼与东林六君子私交不错，这就导致了魏忠贤要对付他。最终，熊廷弼与王化贞同一命运，都被处死，传首九边。[2]十月，兵部尚书高第担任蓟辽总督，孙承宗不久告老还乡。之后高第怯战，命关外各城守军拆除防御设施，撤入关内。于是，锦州、右屯和大、小凌河等地城堡均被放弃。唯袁崇焕申明利害，誓守宁远。
天启六年（1626年）正月，努尔哈赤率领后金军进攻宁远，明朝总兵官满桂、宁前道参政袁崇焕固守宁远。袁崇焕临危不惧，召集诸将议战守，决定采取坚壁清野之策，组织全城军民共同守城。不久用红衣大炮击败了努尔哈赤，史称“宁远大捷”。二月，袁崇焕被任为佥都御史，专理辽东军务，镇守宁远。
五月，在北京王恭厂一带发生了一次奇怪的巨大灾变，造成巨大的人员伤亡。一声巨响，狂风骤起，天昏地暗，人畜，树木，砖石等被卷入空中，又随风落下，数万房屋尽为齑粉，死伤两万余人，让人心惊胆颤，触目惊心。灾后，男女尽皆裸体，衣物首饰器皿全都飘到西山上去了。紫禁城外正在修缮围墙的三千工匠尽皆跌下脚手架，摔成肉袋，正在用早膳的天启皇帝躲在龙书案下才幸免于难。奇怪的是爆炸中心却“不焚寸木，无焚烧之迹“，用火药库爆炸或地震引起灾变，都难以解答。一时间，众说纷纭，天怒人怨，朱由校不得不下罪己诏，大赦天下。
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